Το Πήλιο κατά την μυθολογία ήταν η θερινή κατοικία των θεών του Ολύμπου, η πατρίδα των Κενταύρων και το πεδίο της "Γιγαντομαχίας".
Ο Ηρακλής, ο Αχιλλέας, ο Ιάσονας κι ο Ασκληπιός έμαθαν εδώ μουσική, αρετή και την τέχνη του πολέμου κοντά στον Κένταυρο Χείρωνα. Σπούδασαν επίσης κοντά του τις θεραπευτικές ιδιότητες των βοτάνων και των φυτών του Πηλίου.
Ο Ασκληπιός προόδευσε μάλιστα τόσο ώστε ξεπέρασε τον δάσκαλό του Κένταυρο Χείρωνα τόσο πολύ και κατάφερε να δημιουργήσει το φίδι, πηγή ζωής και θανάτου, το οποίο μέχρι σήμερα είναι το σύμβολο της ιατρικής επιστήμης.
Στο Πήλιο έγινε και ο γάμος της Νηρηίδας Θέτιδος με τον Πηλέα. Στην γιορτή που ακολούθησε η θεά Έρις, επειδή δεν είχε προσκληθεί, έριξε ένα χρυσό μήλο στον χώρο εκείνον με την επιγραφή «τη καλλίστη (στην ωραιότερη)». Έτσι έγινε ο πρώτος διαγωνισμός ομορφιάς ανάμεσα στις πανέμορφες και πανίσχυρες θεές Ήρα, Αθηνά και Αφροδίτη
Ο διαιτητής Πάρις, πρίγκιπας της Τροίας, αποφάσισε τότε να δώσει το μήλο στην θεά Αφροδίτη. Ο αθάνατος Αχιλλέας, γιος του Πηλέα και της Θέτιδος, εξεστράτευσε μετά από αυτό εναντίον της Τροίας και αυτό στάθηκε μοιραίο για την οικογένειά του πρίγκιπα Πάρι και την πατρίδα του. Η μυθολογία μας πληροφορεί ακόμη ότι ήταν εκστρατεία αντιποίνων των Ελλήνων εναντίον των Τρώων επειδή είχαν επιβάλει βαριά διόδια στα ελληνικά πλοία που διέρχονταν τα Στενά του Ελλησπόντου μετά το άνοιγμα των εμπορικών θαλασσίων οδών από τους Αργοναύτες.
Το Πήλιο συνέβαλε επίσης καθοριστικά και στην ήττα των Περσών. Στην περιοχή των θαλασσίων σπηλιών του Ποσειδώνα ναυάγησαν 40 πλοία του Ξέρξη, του οποίου τα σχέδια για κυριαρχία στην Ελλάδα και επέκταση της αυτοκρατορίας του στην Μεσόγειο καταστράφηκαν μετά και την βαριά ήττα του στην Σαλαμίνα το 480 π.Χ.
Ακόμη το Πήλιο συσχετίζεται και με την αργοναυτική εκστρατεία αφού τον 13ο αιώνα π.Χ. η Αργώ ξεκίνησε από την διπλανή πόλη Ιωλκό υπό την ηγεσία του Ιάσονα με προορισμό την μακρινή Κολχίδα της Αίας για να αποκτήσουν το χρυσόμαλλο δέρας, σύμβολο τιμής και πλούτου.
Όταν ο Ιάσονας επέστρεψε με το χρυσόμαλο δέρας έφερε και ως σύζυγο του, την μάγισσα Μήδεια. Αυτή ήταν θυγατέρα του βασιλιά Αιήτη και εγγονή του Ήλιου, πριγκίπισσα της Αίας και αργότερα βασίλισσα της Ιωλκού. Από τις καταστάσεις τότε έγινε μια τραγική φιγούρα γυναίκας την οποία δραματοποίησε ο Ευριπίδης στην γνωστή «Μήδεια», τραγωδία που διδάσκεται από το 431 π.Χ.
Ο αρχηγός της Αργοναυτικής εκστρατείας ο οποίος ονομαζόταν Διομήδης επέλεξε τέλος να μετονομαστεί Ιάσων επειδή κατά την μαθητεία του δίπλα στο Πήλιο κοντά στον κένταυρο Χείρωνα είχε διαπρέψει στην μελέτη των θεραπευτικών βοτάνων.
